منابع تحقیق با موضوع شاخص های عملکردی و شاخص های عملکرد

دانلود پایان نامه

این ژن شامل 24 آکسون بوده که 22 عدد آن پروتئینی است و 1863 اسید آمینه را ایجاد می کند، این ژن به اندازه Kb1001 از ژنوم را در بر می گیرد. ناحیه کد کننده آن در آکسون دوم آغاز می شود. BRCA1 دارای یک توالی مشخص برای 3SV40 در آکسون 11 می باشد. این ناحیه شبیه یک محل فعال کننده برای تعدادی از فاکتورهای نسخه برداری می باشد. BRCA دارای عملکردی در کنترل چرخه سلولی و مسیرهای ترمیم آسیب به DNA می باشد که خود به دلیل اهمیت نقش این ژن، در پاسخهای سلولی به آسیب DNA است (47و147).
طیف موتاسیون در BRCA1:


از زمان جدا کردن ژن BRCA1 تاکنون بیش از 500 توالی متفاوت، از آن مشخص شده است، در ابتدا 8 موتاسیون مرتبط با بیماری، در این ژن توصیف شد و پس از آن موتاسیونهای جدیدی نیزشناخته شدند. غالبا موتاسیونها از نوع Frameshift است اما چندین موتاسیون از نوع Missense نیز سبب تغییر عملکرد پروتئین مربوطه می شود(147).
عملکرد ژن BRCA1:
قبل از اینکه BRCA1 جدا شود، به علت فراوانی LOH اللهای طبیعی کروموزوم 17 در تومورهای وابسته به BRCA1، این ژن را به عنوان ژن سرکوبگر تومور، پیش بینی کرده بودند. بدخیمی زمانی رخ می دهد که هردو اللل عملکردی BRCA1 آسیب ببیند. (که این از خصوصیات ژن های سرکوبگر تومور می باشد)(147و33) عاملی که تایید کننده نقش BRCA1 در نسخه برداری است مربوط به تداخل پروتئین BRCA1 باماشین نسخه برداری اصلی (RNA Polymerese2)، فاکتورهای نسخه برداری TFIIE ، TFIIH ، RNA Helicase ) وافزایش اثر فعال سازی P53 می باشد. با توجه به اینکه BRCA1 در هستک های سلولی RAD51 وجود دارد می توان نقشی برای BRCA1 در پاسخ به آسیب به DNA در نظر گرفت. Rad51 همولوگ انسانی ژن مخمری با همین نام بوده، که نقش کنترل کننده آسیب به DNA را به عهده دارد. دلیل دیگر برای نقش BRCA1 در کنترل چرخه سلولی مربوط به اتصال پروتئین BRCA1 با سنتروزوم می باشد. از طرف دیگر پروتئین BRCA1 در طی میتوز به گاماتوبولین متصل می شود. جالب است که دیگر پروتئین های تنظیم کننده چرخه سلولی همچون Cyclinb ، Cyclina cdc2 ، هم در سنتروزوم قرار می گیرند. P53 نیز با سنتروزوم متصل شده و فیبروبلاستهای جنینی موش فاقد P53 ، دارای سنتروزوم های تکثیر شده ی فراوان هستند. همچنین پروتئین BRCA1 نقش مهمی در تنظیم مرگ برنامه ریزی شده سلولی یا آپوپتوزیس دارد(67و74). مهمترین دلیل در مورد دخالت BRCA1، در پاسخ به آسیب DNA مربوط به این مسئله است که سلول های پایه جنین موشی که فاقد BRCA1 هستند در ترمیم ناتوان بوده و به اشعه یونیزان یا آسیب ناشی از اکسیداسیون، بسیار حساس هستند که نشان دهنده دخالت مستقیم یا غیر مستقیم BRCA1 در پاسخ های سلولی، به آسیب در DNA می باشد. به طور خلاصه همه داده ها در ارتباط با عملکرد BRCA1، تاکنون این مسئله را بیان می دارد که BRCA1 یک ژن مربوط به آسیب DNA و نیز القاء کننده ی مسیرهای توقف چرخه سلولی یا مرگ ناشی از آپوپتوزیس می باشد(74).
1-23-2 ژن BRCA2:
دومین ژن مستعد برای سرطان تخمدان BRCA2 است. جایگاه این ژن روی کروموزوم 13 مشخص شده است. در حاملین موتاسیون در BRCA2 خطر بروز سرطان تخمدان تا پایان عمر 20-10 درصد برآورده شده. بر خلاف حاملین موتاسیون در BRCA2، مردانی که موتاسیون در سلول های زایا در BRCA2 دارند، دارای خطر بروز سرطان های کولون، پروستات، پانکراس، کیسه صفرا، مجاری صفراوی، معده و نیز ملانوم بدخیم هستند(43و129و147).
ساختمان ژن BRCA2:
این ژن در سال 1994 شناسایی شد. ژن BRCA2 شامل 27 آکسون بود که در Kb70 از DNA قرار دارد. پروتئین BRCA2 شامل 3418 آمینواسید می باشد و وزن مولکولی آن Kd 384 است . ژن BRCA2 با هیچ یک از ژن های توصیف شده قبلی مشابه نبوده و پروتئین آن حاوی شاخص های عملکردی توصیف شده نیست. در پروتئین آن 8 کپی از اسید آمینه های 80-30 به صورت مکرر وجود دارد، که به وسیله آکسون 11 کد می شود و سبب تسهیل اتصال Rad51 به BRCA2 می شوند(129).
طیف موتاسیون در BRCA2:
میزان موتاسیون در BRCA2 به اندازه BRCA1 مشخص نشده است . اما شناخت این موتاسیون ها به سرعت رو به افزایش است . تاکنون بیش از 250 موتاسیون از BRCA2 مشخص شده است. موتاسیون ها در سراسر ژن پراکنده هستند. اما تا امروز نقطه فعالی برای این ژن مشخص نشده است(129).
عملکرد ژن BRCA2:
عملکرد بیولوژیک این ژن هنوز کاملا مشخص نشده است، ولی شبیه BRCA1 ، BRCA2 دارای نقشی در پاسخ به آسیب DNA می باشد. BRCA2 به Rad51 متصل می شود و دخالت Rad51 در روند میوز و ترمیم شکست زنجیره های DNA مشخص شده است. Rad51 به قسمت انتهای اسیدی BRCA2 متصل می شود. با توجه به اینکه BRCA1 و BRCA2 هردو باهم در هسته ی سلول ها دیده می شود، عملکرد مشابهی را برای آنها در نظر گرفتهاند. MRNA مربوط به BRCA2 در سطوح وسیعی در فازهای G1 و S چرخه سلولی دیده شده است (129و74).
1-23-3 ژن P53:
موتاسیون در ژن P53 از وقایع اولیه در سرطانزایی بوده و شایع ترین تغییر ژنتیکی در تعداد زیادی از تومورهای بدخیم انسان، از جمله سرطان تخمدان می باشد. بروز اختلال در ژن P53 باعث افزایش نیمه عمر پروتئین P53 می شود. به طوریکه به وسیله روش ایمونوهیستوشیمی می توان آن را مشخص نمود، وجود ارتباط مستقیم میان موتاسیون و ژن P53 و افزایش سطح پروتئین آن در مطالعات متعددی به اثبات رسیده است.
ساختمان ژن P53:
پروتئین P53 و کمپلکس با آنتی ژن SV-40 شناخته شد و اثرات انکوژنی را به آن نسبت دادند. در اواخر دوره 1980 به اثر تضعیف کنندگی تومور P53 پی بردند. ژن P53 روی بازوی کوتاه کروموزوم 17 قرار دارد و دارای 11 آکسون می باشد. این ژن دارای نواحی محفوظ شده در طی تکامل می باشد همچنین چندین نقطه فعال برای آن مشخص شده است. محصول این ژن یک نوکلئوتئین هسته ای به اندازه 53 کیلودالتون بوده و از 393 اسید آمینه تشکیل شده است(67).
عملکرد ژن P53:
ژن P53 از جمله ژن های سرکوبگر تومور بوده که دارای نقش مهمی در مهار چرخه سلولی در فاز G1 می باشد، پس از ایجاد آسیب در DNA،P53 از طریق مهار چرخه سلولی یا القاء آپوپتوزیس اثر محافظتی خود را اعمال می کند، و همچنین این ژن باعث القاء آپوپتوزیس ناشی از شیمی درمانی می شود(67و90). اختلال در ژن P53 ارتباط نزدیکی با درجه بدخیمی تومور دارد، برای مشخص کردن موتاسیون در ژن P53 و تعیین درجه بد خیمی سرطان می توان سطح پروتئین P53 را از روش های معمول بررسی کرد(25).
موتاسیون در P53:
بروز موتاسیون سبب افزایش نیمه عمر پروتئین مربوطه شده و می توان به وسیله روش ایمونوهیستوشیمی سطح آن را ارزیابی نمود، در بیش از 50 درصد تومورهای انسانی موتاسیون در ژن P53 آنها دیده می شود، افزایش سطح پروتئین P53 ارتباط مستقیمی با موتاسیون در ژن آن دارد. موتاسیون در سلول زایا (Germ- line cells) در ژن P53 نیز در بروز سرطان دخیل است. در بیماران مبتلا به سندرم Li – Fraumeni دیده می شود(25).